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Bio­äqui­va­lenz bedeu­tet, dass der Arz­nei­mit­tel­wirk­stoff des Gene­ri­kums iden­tisch mit dem des ver­gleich­ba­ren Ori­gi­nal­prä­pa­ra­tes ist. Bei­de sind somit mit­ein­an­der austauschbar.

Bio­äqui­va­lenz ist dann gege­ben, wenn die im gene­ri­schen Wirk­stoff vor­han­de­nen Bestand­tei­le in ver­gleich­ba­rer Geschwin­dig­keit und im ver­gleich­ba­ren Aus­maß wie die des Refe­renz­arz­nei­mit­tels im mensch­li­chen Kör­per ver­füg­bar sind. Kon­kret, wenn inner­halb eines 90-pro­zen­ti­gen Kon­fi­denz­in­ter­valls die Bio­ver­füg­bar­keit 80 bis 125 Pro­zent ent­spricht. Sind die­se Vor­aus­set­zun­gen erfüllt, ist davon aus­zu­ge­hen, dass das bean­trag­te Arz­nei­mit­tel in Wirk­sam­keit und Unbe­denk­lich­keit dem bereits zuge­las­se­nen Arz­nei­mit­tel entspricht.

So wird Bio­äqui­va­lenz nachgewiesen

Für den Nach­weis der Bio­äqui­va­lenz müs­sen bestimm­te phar­ma­ko­ki­ne­ti­sche Para­me­ter des Gene­ri­kums denen des Refe­renz­pro­dukts in zuvor defi­nier­ten Gren­zen ent­spre­chen. In der Regel sind das die Flä­che unter der Plas­ma­spie­gel-Zeit-Kur­ve und der maxi­mal erreich­te Arz­nei­stoff­spie­gel im Plas­ma. Ande­re Kenn­grö­ßen wie die Zeit bis zum Auf­tre­ten des höchs­ten Plas­ma­spie­gels, die Plas­ma-Eli­mi­na­ti­ons­halb­wert­zeit und wei­te­re, wer­den zwar eben­falls mit der Unter­su­chung der Bio­ver­füg­bar­keit gemes­sen, spie­len aber bei der Ent­schei­dung über eine behörd­li­che Zulas­sung nur eine unter­ge­ord­ne­te Rolle.

Bio­äqui­va­lenz-Nach­wei­se für ver­schie­de­ne Darreichungsformen

Neben Gene­ri­ka, die als Tablet­ten oder Kap­seln ver­ord­net wer­den, müs­sen auch Arz­nei­en in ande­rer Form wie bei­spiels­wei­se Injek­tio­nen oder Inha­la­to­ren einem vor­ge­ge­be­nen Bio­äqui­va­lenz­stan­dard ent­spre­chen. Die US-ame­ri­ka­ni­sche Lebens- und Arz­nei­mit­tel­be­hör­de (FDA) gibt Bio­äqui­va­lenz­stan­dards für ver­schie­de­ne Dar­rei­chungs­for­men von Arz­nei­mit­teln vor.

Eben­so müs­sen Her­stel­ler eines patent­ge­schütz­ten Prä­pa­rats einen Bio­äqui­va­lenz­nach­weis erbrin­gen, wenn sie ein bereits zuge­las­se­nes Medi­ka­ment in ande­rer Aus­füh­rung – z.B. eine neue Dosie­rung oder unter Ver­wen­dung ande­rer Hilfs­stof­fe – auf den Markt brin­gen wollen.

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Bio­phar­ma­zeu­ti­ka (auch Bio­lo­gi­ka bzw. Bio­lo­gi­cals genannt; Ein­zahl: Bio­phar­ma­zeu­ti­kum) sind moder­ne, bio­tech­no­lo­gisch her­ge­stell­te Arz­nei­mit­tel, die neue Behand­lungs­mög­lich­kei­ten bei schwe­ren und lebens­be­droh­li­chen Erkran­kun­gen, wie z. B. bei Krebs, Rheu­ma und Mul­ti­pler Skle­ro­se, bie­ten. Ihre Bedeu­tung für die Medi­zin ist in den ver­gan­ge­nen Jah­ren kon­ti­nu­ier­lich gewach­sen, so wur­den allein 2019 in der Euro­päi­schen Uni­on 15 Bio­phar­ma­zeu­ti­ka zugelassen.

Was unter­schei­det Bio­phar­ma­zeu­ti­ka von ande­ren Arzneimitteln?

Ihre Her­stel­lung ist im Ver­gleich zu Arz­nei­en, die mit her­kömm­li­chen che­mi­schen Ver­fah­ren pro­du­ziert wer­den, sehr kom­plex. Wäh­rend che­misch-syn­the­ti­sche Wirk­stof­fe aus maxi­mal eini­gen hun­dert Ato­men bestehen, sind es bei bio­phar­ma­zeu­tisch her­ge­stell­ten bis zu meh­re­ren tau­send. Bio­phar­ma­zeu­ti­ka wer­den mit­hil­fe gen­tech­ni­scher Pro­duk­ti­ons­pro­zes­se in leben­den Orga­nis­men, wie z. B. in bestimm­ten gen­tech­nisch ver­än­der­ten Säu­ge­tier­zel­len, hergestellt.

Ver­schie­de­ne Wirk­stoff­ar­ten für unter­schied­li­che Therapiebereiche

Die Mehr­heit der bio­phar­ma­zeu­tisch zuge­las­se­nen Wirk­stoff­ar­ten sind mono­k­lo­na­le Anti­kör­per — Pro­te­ine, die Anti­ge­ne erken­nen und bin­den. Wei­te­re Arten sind bei­spiels­wei­se Impf­stof­fe, Insu­li­ne, Enzy­me und Wachstumshormone.

Bio­si­mi­lars sind Nach­fol­ge­pro­duk­te ehe­mals patent­ge­schütz­ter Biopharmazeutika

Nach Ablauf des Patent­schut­zes kön­nen ana­log zur Gene­ri­ka­her­stel­lung bei che­misch-syn­the­ti­schen Wirk­stof­fen auch Bio­pha­ram­zeu­ti­ka-Nach­fol­ge­pro­duk­te von ver­schie­de­nen Her­stel­lern auf den Markt gebracht wer­den. Der Unter­schied zu Gene­ri­ka ist aller­dings, dass die Wirk­stof­fe von Bio­si­mi­lars nicht iden­tisch mit denen der Ori­gi­nal­prä­pa­ra­te sind, sie sind aber ähn­lich und gleich­wer­tig. Der Grund ist die kom­ple­xe Her­stel­lung in leben­den Orga­nis­men, dadurch besteht eine mini­ma­le Varia­bi­li­tät, die aber nicht die Wirk­sam­keit, Qua­li­tät und Sicher­heit des jewei­li­gen Wirk­stoffs min­dert. Dies müs­sen die Her­stel­ler im Rah­men des Zulas­sungs­pro­zes­ses nachweisen.

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Die Bio­ver­füg­bar­keit gibt an, in wel­chem Umfang, in wel­cher Zeit und an wel­chem Ort der Arz­nei­mit­tel­wirk­stoff nach der Ein­nah­me im Kör­per wirkt. Die Bio­ver­füg­bar­keit hängt von der Art der Arz­nei­form ab, von der Resorp­ti­ons­ge­schwin­dig­keit und ‑quo­te des Wirk­stof­fes sowie von einem mög­li­chen First-Pass-Effekt.
Laut Defi­ni­ti­on liegt bei Medi­ka­men­ten, die intra­ve­nös appli­ziert wer­den, die Bio­ver­füg­bar­keit bei 100 Pro­zent. Daher wird unter der Bezeich­nung „abso­lu­te Bio­ver­füg­bar­keit“, die Bio­ver­füg­bar­keit im Ver­gleich zur intra­ve­nö­sen Gabe verstanden.

So wird die Bio­ver­füg­bar­keit gemessen

Um die Bio­ver­füg­bar­keit zu mes­sen, wird nach ora­ler Gabe eines Arz­nei­mit­tels die Plas­ma­kon­zen­tra­ti­on zu ver­schie­de­nen Zeit­punk­ten ver­gli­chen. Die Mes­sun­gen erge­ben einen typi­schen Kur­ven­ver­lauf, der die Anflu­tung des Wirk­stoffs zeigt. Die Flä­che unter die­ser Kur­ve wird als AUC (area under the cur­ve) bezeich­net – sie zeigt an, in wel­cher Zeit, wel­che Wirk­stoff­men­ge im Blut gemes­sen wird. Eben­so rele­vant sind dabei die Höhe der maxi­ma­len Wirk­stoff­kon­zen­tra­ti­on (Cmax) und der Zeit­punkt, an dem die höchs­te Kon­zen­tra­ti­on gemes­sen wird (tmax).

Aus die­sem Grund ist die Bestim­mung der Bio­ver­füg­bar­keit wichtig

Die Bio­ver­füg­bar­keit ist rele­vant zur Bestim­mung der Bio­äqui­va­lenz, dem Ver­gleich wirk­stoff­glei­cher Arz­nei­mit­tel, denn nicht jedes Arz­nei­mit­tel mit iden­ti­schem Wirk­stoff und Stär­ke erreicht die glei­che Wir­kung. Eine ver­rin­ger­te Bio­ver­füg­bar­keit kann durch den soge­nann­ten First-Pass-Effekt – der Meta­bo­li­sie­rung eines Phar­ma­kons in der Leber nach der Resorp­ti­on im Magen-Darm-Trakt –  aus­ge­löst werden.
Dar­über hin­aus kann die Bio­ver­füg­bar­keit bei Pati­en­ten mit einer Erkran­kung der Leber und älte­ren Men­schen erhöht sein, da die Leber nicht umfäng­lich funk­ti­ons­fä­hig ist.

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Das Bun­des­in­sti­tut für Arz­nei­mit­tel und Medi­zin­pro­duk­te (BfArM) ist die für die Zulas­sung von Arz­nei­mit­teln und für die Arz­nei­mit­tel­si­cher­heit in Deutsch­land zustän­di­ge staat­li­che Behör­de. Für die Zulas­sung bzw. die Bewer­tung von Impf­stof­fen, Sera, mono­k­lo­na­len Anti­kör­pern und wei­te­ren beson­de­ren Sub­s­tanz­klas­sen ist das Paul-Ehr­lich-Insti­tut (PEI) die zustän­di­ge staat­li­che Behör­de. Bio­si­mi­lars wer­den dage­gen aus­schließ­lich von der Euro­päi­schen Arz­nei­mit­tel­agen­tur (EMA) zuge­las­sen. Mit sei­ner Zuge­hö­rig­keit zu den Res­sort­for­schungs­ein­rich­tun­gen des Bun­des unter­nimmt das BfArM zur Erfül­lung sei­ner Auf­ga­ben gemäß § 4 Abs. 3 BGA-NachfG unab­hän­gi­ge wis­sen­schaft­li­che Forschung.

Wei­te­re Auf­ga­ben des BfArM über die Zulas­sung von Fer­tig­arz­nei­mit­teln hinaus

Nach der Zulas­sung von Arz­nei­mit­teln sam­melt und bewer­tet das Insti­tut im Bereich Phar­ma­ko­vi­gi­lanz Neben­wir­kun­gen, die wäh­rend des Zulas­sungs­ver­fah­rens noch nicht erkannt wer­den konnten.

Dar­über hin­aus wer­den Mel­dun­gen über auf­tre­ten­de Risi­ken bei der Ver­wen­dung von Medi­zin­pro­duk­ten erfasst, aus­ge­wer­tet und zu ergrei­fen­de Maß­nah­men koordiniert.

Zwei wei­te­re Schwer­punk­te der Arbeit des BfArm sind For­schung und Bereit­stel­lung von Infor­ma­ti­on. So wer­den etwa daten­bank­ge­stütz­te Infor­ma­ti­ons­sys­te­me für Arz­nei­mit­tel, Medi­zin­pro­duk­te, kli­ni­sche Stu­di­en und Ver­sor­gungs­da­ten bereit­ge­stellt. Das Bun­des­in­sti­tut infor­miert bei­spiels­wei­se auf ihrer Inter­net­prä­senz auch über Lie­fer­eng­päs­se von Human­arz­nei­mit­teln. Zusätz­lich fun­giert das Insti­tut als Her­aus­ge­ber amt­li­cher medi­zi­ni­scher Klas­si­fi­ka­tio­nen und pflegt medi­zi­ni­sche Ter­mi­no­lo­gien, The­sau­ri, Nomen­kla­tu­ren und Kataloge.

Kon­trol­len nach der Zulas­sung von Arzneimitteln

Die Kennt­nis­se über die Sicher­heit von Arz­nei­mit­teln sind zum Zeit­punkt ihrer erst­ma­li­gen Zulas­sung nicht voll­stän­dig. Dies ergibt sich vor allem dar­aus, dass die kli­ni­sche Erpro­bung eines Arz­nei­mit­tels an einer rela­tiv gerin­gen Zahl von Pati­en­ten durch­ge­führt wird. Die­se Pati­en­ten sind zudem unter ver­schie­de­nen Aspek­ten für die kli­ni­sche Prü­fung beson­ders aus­ge­wählt wor­den und reprä­sen­tie­ren in der Regel nicht den Durch­schnitts­pa­ti­en­ten in Arzt­pra­xen. Sel­te­ne oder sehr sel­te­ne uner­wünsch­te Wir­kun­gen, Wech­sel­wir­kun­gen oder ande­re Gefah­ren im Zusam­men­hang mit der Arz­nei­mit­tel­an­wen­dung kön­nen also in kli­ni­schen Prü­fun­gen übli­cher­wei­se nicht erkannt wer­den. Ins­be­son­de­re schwer­wie­gen­de sel­te­ne uner­wünsch­te Wir­kun­gen sind für die Gesamt­be­wer­tung eines neu­en Arz­nei­mit­tels von gro­ßer Bedeu­tung. Neue Erkennt­nis­se über die Sicher­heit von Arz­nei­mit­teln kön­nen sich auch noch lan­ge Zeit nach ihrer Zulas­sung erge­ben und hän­gen von neu­en Ent­wick­lun­gen in der medi­zi­ni­schen Wis­sen­schaft ab.

BfArM und PEI sam­meln und bewer­tet Daten zur Arzneimittelsicherheit

In Deutsch­land sam­meln und bewer­ten BfArM sowie das PEI, kon­kret die Abtei­lun­gen Arz­nei­mit­tel­si­cher­heit, Berich­te zu uner­wünsch­ten Neben­wir­kun­gen von Arz­nei­mit­teln, Impf­stof­fen für Mensch und Tier und bio­me­di­zi­ni­schen Medi­ka­men­ten. Wenn nötig, tref­fen die Exper­tIn­nen des Insti­tuts die erfor­der­li­chen Maß­nah­men zum Schutz von Pati­en­tin­nen und Pati­en­ten bezie­hungs­wei­se der Tiere.

Mel­dung von Infor­ma­tio­nen zur Arzneimittelsicherheit

Grund­sätz­lich kann jeder einen Ver­dacht auf eine Arz­nei­mit­tel-Neben­wir­kung mel­den. Phar­ma­zeu­ti­sche Unter­neh­men sind dazu ver­pflich­tet, wich­ti­ge Infor­ma­tio­nen zur Sicher­heit von Arz­nei­mit­teln in Abspra­che mit der zustän­di­gen Bun­des­ober­be­hör­de umge­hend an Ärz­te und Apo­the­ker wei­ter­zu­ge­ben (Rote-Hand-Brie­fe).
Zulas­sungs­in­ha­ber, Ange­hö­ri­ge der Gesund­heits­be­ru­fe sowie Betrof­fe­ne und deren Ange­hö­ri­gen kön­nen bei­spiels­wei­se dem PEI (nebenwirkungen.bund.de/nw) uner­wünsch­te Neben­wir­kun­gen melden.

Bun­des­o­pi­umstel­le als Teil des BfArM

Die Bun­des­o­pi­umstel­le gehört eben­falls zum BfArM. Sie über­wacht die Her­stel­lung, den Anbau, Han­del sowie Im- und Export von Betäu­bungs­mit­teln und deren Grund­stof­fen. In die­sem Zusam­men­hang koope­riert die Bun­des­o­pi­umstel­le mit inter­na­tio­na­len Insti­tu­tio­nen zur Über­wa­chung des Betäubungsmittelverkehrs.

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